Những năm 1980

Matthew Perry chuyển từ Ottawa đến Los Angeles để theo đuổi diễn xuất. Từ lúc học trung học, anh đã học tập tại trường Buckley ở Sherman Oaks. Khi ở Buckley, Perry từng đóng vai George Gibbs trong Our Town và xuất hiện trong vai diễn thời niên thiếu trong một sản phẩm của The Miracle Worker. Patty Duke tham dự và cổ vũ chàng trai trẻ tuổi Perry tham gia vai anh trai của Helen - Jimmy. Anh cũng được đề cao cho vai diễn trong The Sound of Music. Trong năm cuối cấp, đạo diễn Tim Hillman lên kế hoạch sản xuất "The Elephant Man" một cách đặc biệt dành cho Perry với vai John Merrick cùng với Vanessa Smith, và ngôi sao tương lai của vở kịch Les Misérables - Lisa Capps. Anh bước vào giới chuyên nghiệp ở tuổi 18. Tham gia diễn xuất trong A Night in the Life của Jimmy Reardon với River Phoenix, Perry rút khỏi dự án Elephant Man và kết thúc sự nghiệp diễn xuất trong trường trung học tại đây. Perry cũng theo đuổi hài kịch tại LA Connection ở Sherman Oaks khi vẫn đang học trung học, và nhanh trọng trở thành một diễn viên nổi bật.[9]

Sau khi xuất hiện với tư cách khách mời trên truyền hình cuối những năm 80, anh lên mục đích ghi danh vào trường đại học miền Nam California, nhưng anh được đề nghị vai chính Chazz Russel trong Second Chance, anh trở nên chú ý lĩnh vực diễn xuất. Perry từng xuất hiện cùng Kiel Martin khi seri công chiếu năm 1987, nhưng chỉ sau 13 tập thì nội dung seri thay đổi: Second Chance trở thành Boys Will Be Boys, Perry được tăng cao thù lao, cốt truyện lại tập trung vào cuộc phiêu lưu của Chazz và những người bạn. Cho dù có sự thay đổi, chương trình chỉ tồn tại được 1 mùa. Khi chương trình kết thúc, Perry ở lại Los Angeles và xuất hiện với vai trò khách mới trong chương trình TV Growing Pains với vai bạn trai của Carol, người bị chết do vết thương tại bệnh viện nguyên nhân do một vụ tai nạn do lái xe uống rượu.

Những năm 1990

Trong khi tiếp tục tham gia các vai nhỏ trên truyền hình, Perry được tham gia vào vai diễn cố định trong sitcom của đài CBS năm 1990 - Sydney, vai em trai của nhân vật do Valerie Bertinelli đóng. Năm 1991, anh xuất hiện với tư cách khách mời trong phim Beverly Hills, 90210 với vai Roger Azarian. Perry tiếp tục đóng bộ phim truyền hình tiếp theo Home Free của đài ABC, bộ phim chỉ phát sóng 11 tập vào mùa xuân năm 1993. Sau đó, Perry sử dụng lợi thế của mình, tiếp tục tham gia trong tập ra mắt bội phim LAX 2194. Dự án chậm hoàn thành và trở thành phương án phòng trừ, anh không thanh công trông buổi thử vai tập đầu tiên của Six of One, sau đó anh trở nên nổi tiếng với Friends, do Marta Kauffman và David Crane sáng tạo ra, hai người từng làm việc với anh trong Dream On. Tuy nhiên, do có cam kết với LAX 2194, đầu tiên anh không có ý định thử vai. Khi anh chỉ mới đọc lời thoại, anh đã giành được vai diễn làm anh trở nên nổi tiếng, vai Chandler Bing.[9]

Chương trình thành công vang dộn, Perry, cùng các bạn diễn, trở nên nổi tiếng rộng khắp trên truyền hình. Bộ phim đã giúp anh nhận được đề cử cho giải Emmy năm 2002 cho hạng mục Diễn viên Nam chính xuất xác nhất trong thể loại phim hài cùng với bạn diễn Matt LeBlanc, nhưng giải thưởng đã về tay Ray Romano. Cùng với sự thành công trong sự nghiệp diễn xuất trong Friends, Perry đã xuất hiện trong các phim như Fools Rush In (đóng cùng cha anh - John Bennett Perry và Salma Hayek), Almost Heroes, Three to Tango, The Whole Nine Yards (đóng chung với Bruce Willis) cùng phần sau ủa nó The Whole Ten Yards, và Serving Sara.[9]